Chimioterapice antiinfectioase - sulfamide

1. SULFAMIDE

1.1. GENERALITATI

Istoricul sulfamidelor

Sinteza sulfamidelor se poate spune ca dateaza de la obtinerea colorantului textil crisoidina in anul 1877 de catre Hoffman si col. Pe baza structurii acesteia Gelmo a sintetizat in 1908 Sulfanilamida, prima sulfamida dar care nu a fost utilizata terapeutic. In anul 1932 Klarer si Mietzsch au sintetizat prontosilul sau sulfamida rosie pe care mai tarziu in 1935 Domagk a utilizat-o in streptococia experimentala a sobolanilor. Pentru descoperirea actiunii antibacteriene a sulfamidelor si utilizarea lor in terapeutica Domogk a obtinut in 1936 premiul Nobel (dupa Veturia Nueleanu, 2004).

Numarul sulfamidelor descoperite ulterior se ridica la peste 25 pe baza carora s-au preparat foarte multe produse comerciale.

Proprietati fizico-chimice

Sulfamidele sunt in general pulberi albe sau galbui, cu exceptia prontosilului care este rosu, inodore, mai mult sau mai putin amare, greu sau foarte greu solubile in apa. Sunt usor solubile in alcalii sau acizi diluati precum si sub forma de saruri de sodiu. Se recunosc prin incalzire la flacara, cand se topesc devin brune si degaja miros de hidrogen sulfurat sau amoniac.

Astazi se sintetizeaza chimic pornind de la anilina.

Compozitia chimica

Sulfamidele contin un nucleu benzoic pe care se grefeaza o grupare sulfonamidica (-SO₂NH₂) si o grupare aminica in pozitia para (-NH₂). Inlocuind un atom de hidrogen din gruparea sulfonamidica cu diferiti radicali se obtin diferite sulfamide. Inlocuirea completa a gruparii aminice sau plasarea ei in pozitia orto sau meta face sa dispara complet efectul bacteriostatic.

Acest grup de medicamente are variate aplicatii terapeutice; ca urmare, clasificarea sulfamidelor se face din punct de vedere al actiunii acestora, cunoscandu-se sulfamide antimicrobiene, diuretice, hipoglicemiante, antitiroidiene.

Pana in prezent, din punct de vedere chimic se cunosc trei tipuri de derivati ai sulfonamidelor care pleaca de la paraaminobenzen sulfonamida: compusi substituiti la functia N₁, compusi substituiti la functia N₄ si compusi dublu substituiti la functiile N₁ si N₄.

In afara de acestia, mai exista si alti compusi care uneori sunt considerati sulfamide - homosulfamide, care au interpusa intre functia aminica si nucleul benzenic gruparea metilen; sulfonele care actioneaza asupra bacilului Hansen (agentul leprei la om).

Aparitia numeroaselor grupe de antibiotice a restrans sfera de utilizare a sulfamidelor clasice, sulfamidele potentate asigurand revirimentul acestei grupe terapeutice.

Mecanismul de actiune antibacterian a fost elucidat in 1935 de catre Trefanel. Sulfamidele poseda actiune bacteriostatica. Ele substituie acidul paraaminobenzoic necesar sintezei acidului folic care participa la activitatea unor sisteme enzimatice bacteriene, cu rol in cresterea si inmultirea germenilor. Structura chimica a sulfamidelor se aseamana cu cea a APAB (vitamina H₁). Sulfamida patrunde in celula bacteriana in locul vitaminei H₁, blocheaza metabolismul si actioneaza astfel bacteriostatic.

Sulfamidele actioneaza bacteriostatic, determinand inhibitia inmultirii bacteriene care va permite ulterior fagocitoza celulelor bacteriene. In prezenta sulfamidelor, fagocitoza este activata, celulele fiind mai vulnerabile. Procesul de fagocitoza este atat de intens, incat nici nu se mai formeaza imunitate. Sulfamidele nu interfereaza procesele de imunogeneza, in doze mici fiind si stimulatori ai cresterii celulare.

Asocierea sulfamidelor cu potentializatori de sulfamide da efect bactericid.

Actiunea bacteriostatica este maxima in faza de multiplicare intensa a bacteriilor si in special asupra germenilor de dupa multiplicarea de invazie.

Marimea moleculei de acid paraaminobenzoic este de 6,7 A, comparativ cu 6,9 A la sulfamide si 2,3 A latime fata de 2,4 la sulfamide.

Distributia spatiala este asemanatoare mai ales cand exista substituiri la functia amidica. Gruparea COOH (carboxil) are un caracter electronegativ mai puternic decat cea sulfanil.

Sulfamidele care au la azotul amidic un radical au asemanare spatiala mai mare cu acidul paraaminobenzoic si acest substituent influenteaza mult actiunea bacteriostatica

Aceasta asemanare intre doua molecule permite in mediul sarac in acid paraaminobenzoic si lipsit de acesta ca bacteriile sa piarda selectivitatea in chimiotactismul lor si sa integreze molecula de sulfamida in sinteza de acid folic, in locul acidului paraaminobenzoic, constituent al structurii normale.

Acidul folic este format in mod normal de pteridina, acid paraaminobenzoic si acid glutamic. Acesta este o vitamina din grupul B si este necesara in sinteza acizilor nucleici, prezenta sa fiind indispensabila.

Acizii folici inglobeaza derivati ai acidului pteroilglutamic, cu rol de furnizor de grupari monocarbonice necesar constituentilor indispensabili vietii. Acidul folic se transforma in acid tetrahidrofolic (folinic).

Transformarea acidului dihidrofolic in acid tetrahidrofolic indispensabil sintezei acizilor nucleici se realizeaza sub actiunea dihidrofolatreductazei, care este sensibila si interferata de o alta grupa de chimioterapice, cea a diaminopirimidinei, care blocheaza acest proces si care actioneaza atat antibacterian, cat si antiprotozoaric.

Rezistenta germenilor fata de sulfamide este posibila si are mai multe cauze (doze prea mici, pauze prea mari intre administrari, intreruperea prea devreme a tratamentului.

Sensibilitatea bacteriilor la sulfamide este proportionala cu marimea cerintelor de APAB comparativ cu cele fata de sulfamide; de aceea se preconizeaza doze mari de atac initiale, iar in continuare doze mai mici, dar care totusi asigura o sulfamidemie eficace din punct de vedere terapeutic.

Mecanismul rezistentei castigate poate fi: selectie naturala, mutatii spontane, adaptare enzimatica sau transmiterea rezistentei prin plasmide.

Sulfamidorezistenta poate fi naturala sau castigata.

Sulfamidorezistenta naturala apare la bacteriile si microorganismele care pot lua acidul folic preformat din mediu si care nu pot sa-l sintetizeze singure.

Rezistenta castigata apare pe parcurs, mai rapid si are o durata mai lunga.

Aceasta are la baza adaptarea enzimatica a metabolismului bacterian sau cu ajutorul factorului R.

Prezenta acidului paraaminobenzoic in mediu sau a compusilor ce contin acest acid pot favoriza aparitia sulfamidorezistentei.

De asemenea, greseli in tratament, lipsa dozei de atac, doza prea mica, doza de intretinere prea mica pot declansa aparitia antibiorezistentei.

Rezistenta odata castigata este incrucisata cu toate sulfamidele.

Asocierea sulfamidelor ca di- sau trisulfamide da concentratii mai mari, fiecare actionand pe cont propriu si diminuand sulfamidorezistenta.

In mod asemanator actioneaza si produsele potentializate cu trimetoprim.

Activitatea antibacteriana a sulfamidelor poate fi interferata si antagonizata de diverse grupe de substante :

1. acidul paraaminobenzoic si structurile inrudite, cum ar fi anestezicele locale (procaina, benzocaina), unele antibiotice (procain-penicilina);
2. alti membri ai complexului B (nicotinamida, acidul folic, colina), precum si precursorii acestora incluzand unii aminoacizi (acidul glutamic, metionina);
3. unele proteine care se pot combina partial cu sulfamidele si astfel le pot elimina cel putin temporar activitatea antibacteriana (gelatina, albumina, peptona);
4. produsii rezultati consecutiv mortii celulare si tisulare, in special puroiul, care actioneaza si ca bariera mecanica.

Spectrul de actiune cuprinde streptococii (mai ales cei hemolitici), pneumococii, meningococii, gonococii, bacilul rujetului, bacilul antraxului, al morvei, uneori stafilococii, colibacilii, pasteurelele, unele pararickettsii, precum si unele protozoare cum sunt de exemplu coccidiile.

Eseu: Inima - structura inimii si aorta Referat: Fracturi si luxatii

Sulfamidele sunt inactive fata de leptospire, acidorezistenti, micoplasme, rickettsii, virusuri.

Incompatibilitati. In afara de acidul paraaminobenzoic, antagoniste fata de sulfamide mai sunt si unele substante care prin hidroliza elibereaza acid paraaminobenzoic (derivatii anilinei, anestezina, procaina), acidul folic, vitamina PP, drojdia de bere, metionina, acidul boric, urotropina (aceasta da cu sulfamidele baze Schiff greu solubile si care precipita in urina).

Reactii adverse. Sulfamidele sunt substante cu toxicitate redusa. Astfel, indicele terapeutic la cal este 40 - 200, iar DL₅₀ (per os) la om in jur de 4 g/kg. Ca reactii adverse s-au semnalat :

reactii alergice : prurit, eritem, dermatite, alopecie, conjunctivite ;

modificari sanguine : leucopenie cu agranulocitoza, trombo-citopenie ;

tulburari renale : albuminurie, cristalurie, colici renale ;

tulburari digestive in urma dismicrobismului la erbivore : inapetenta, diaree ;

la pasari sulfamidele au actiune anticoagulanta si pot provoca hemoragii masive. De asemenea prin inhibarea anhidrazei carbonice, impiedica incrustarea cojii oului cu carbonat de calciu si se obtin oua cu coaja moale ;

in cazul injectiilor intravenoase prea rapide se poate instala socul medicamentos manifestat prin tremuraturi musculare, miscari necoordonate, stari comatoase.

Complicatiile renale si sanguine datorate sulfamidelor se combat nu numai prin intreruperea tratamentului, ci si prin administrarea diureticelor si a lichidelor in cantitate mare, cu adaos de bicarbonat de sodiu care favorizeaza eliminarea in special a derivatilor acetilati. Cianoza si methemoglobinemia se trateaza cu albastru de metilen 1 % intravenos, 1 mg/kg sau 1 ml/20 kg.

Farmacocinetica sulfamidelor

Sulfamidele pot fi administrate pe mai multe cai : per os, intravenos, intraperitoneal, intramuscular, subcutanat, pe piele si pe mucoase.

Administrate per os sulfamidele se absorb relativ usor de la nivelul intestinului subtire. Exceptie fac sulfamidele cu actiune locala.

Sulfamidele vechi sunt administrate doar pe cale orala (rata de absorbtie fiind proportionala cu solubilitatea lor) sau pe cale topica.

Ca o exceptie pot fi considerate sulfapiridina si sulfadimidina, care sunt absorbite foarte lent si neregulat la majoritatea speciilor.

Nivelurile maxime din sange pentru carnivore, consecutiv unor doze unice este de o ora pentru sulfamidele care se absorb rapid si maximum 8 ore pentru sulfamidele care se absorb lent. Rata absorbtiei este variabila in functie de specie si depinde in acelasi timp si de gradul de plenitudine al tubului digestiv.

La caini si pisici, absorbtia este rapida si aproape completa, in timp ce la rumegatoare este mult mai lunga, motiv pentru care se recomanda administrarea de lapte caldut pentru a inchide gutiera esofagiana si a favoriza pasajul direct in cheag.

La porc si la cal, absorbtia sulfamidelor se situeaza intermediar, iar la pasari absorbtia este mai completa decat la toate celelalte specii de animale domestice.

Sarurile monosodice se administreaza strict intravenos (cu exceptia sulfadimidinei sodice si sulfadimetoxinului sodic, care se pot administra si intramuscular profund). Consecutiv administrarii intravenoase sau intramusculare, nivelurile maxime din sange sunt atinse foarte rapid, sustinerea nivelurilor terapeutice facandu-se prin readministrari frecvente.

Compusii long-acting (retard) ca de exemplu sulfametoxipiridazina sau sulfametilfenazolul se pot administra doar o singura data pe zi.

Conduita generala este de a administra doze de atac initiale mari, pentru atingerea unor niveluri sanguine optime si apoi de a continua cu doze consecutive mai mici. Supradozarile si utilizarile prelungite ale sulfamidelor pot provoca reactii adverse.

Pe calea seroaselor, absorbtia este in general buna putandu-se realiza concentratii sanguine inalte.

In general, absorbtia este completa dupa 3-6 ore de la administrare la carnivore si suine si ceva mai lenta la rumegatoare. Unele sulfamide se absorb in cca. 2-3 ore. La nivelul mucoasei uterine se absorb greu. Dupa absorbtie, sulfamidele se gasesc in sange intr-o anumita concentratie. Curba sulfamidemiei este caracteristica fiecarei sulfamide. Sulfamidemia minima eficace este de 2 - 3 mg%, optima este 5 - 6 mg % dar poate ajunge si la 14 - 15 mg %. In timpul tratamentului cu sulfamide, medicamentul trebuie sa se gaseasca in sange intr-o concentratie superioara minimei terapeutice pentru ca sub aceasta este posibil sa se instaleze sulfamidorezistenta.

Distributia sulfamidelor in organele interne este buna, in spatiile intercelulare, existand concentratii bacteriostatice la nivelul organelor tinta. Difuzeaza bine si in lichidul cefalo-rahidian, in cel sinovial, in transsudate si exsudate, nu insa in focarele patologice incapsulate. Patrund bine si in ficat, sulfamidele concentrandu-se aici de doua ori mai mult decat in sange, si foarte bine in rinichi, unde concentratia de sulfamide poate fi de 100 ori mai mare decat in sange. In caz de supradozari sulfamidele patrund si in hematii instalandu-se methemoglobinemia.

Difuziunea sulfamidelor in tesuturi si organe este buna traverseaza inclusiv bariera placentara, ajung in circulatia fetala pana la 50% din concentratia din sangele matern.

In tesuturi si organe ating concentratii de 40-60% din concentratia sanguina. Concentratii mai mari se realizeaza la nivelul rinichilor (organul de eliminare) si in ficat (organul de metabolizare a acestora).

Sulfamidele administrate pe cale orala de obicei se absorb bine. Exceptie o constituie sulfamidele dublu substituite care sunt greu absorbabile (ftalilsulfatiazolul, sulfaguanidina, succinil-sulfamida) care se folosesc exclusiv pentru tratamentul local al enteritelor, intrucat realizeaza concentratii mari la nivelul tubului digestiv si care se elimina prin fecale.

Pe cale parenterala, absorbtia este in functie de calea folosita, cea intravenoasa fiind rapida si realizand concentratii maxime imediate.

O transformare deosebita a sulfamidelor in organism este combinarea lor, dupa disociere, cu proteinele serice (in proportie de pana la 90 %). Complexele formate sunt labile si cedeaza treptat sulfamide active ( numai fractiunea libera este activa). Deoarece complexele sunt constituie din molecule mari, ele nu difuzeaza in tesuturi.

O alta transformare a sulfamidelor o constituie acetilarea care are loc la nivelul ficatului, produsii acetilati acumulandu-se in urina. Din punct de vedere chimic acetilarea se realizeaza la nivelul gruparii aminice. Derivatii acetilati sunt practic inactivi si in caz de aciditate a urinei pot produce cristalurie. Unele sulfamide se acetileaza mai usor altele mai greu.

Eliminarea sulfamidelor se face pe cale renala, sulfamida necuplata fiind excretata de catre glomerul. Moleculele ionizate sunt excretate activ in tubii proximali. Reabsorbtia se produce in tubii uriniferi prin procese de difuziune pasiva. Urina alcalina are tendinta de a retine sulfamida in solutie si astfel este putin probabila cristalizarea. Urina erbivorelor este in mod normal alcalina, si astfel nu mai este necesara o alcalinizare, dar la caine si pisica, intrucat urina este acida, se procedeaza la alcalinizare.

Viteza de eliminare a sulfamidelor depinde in cea mai mare parte de procentul de cuplare al acestora cu proteinele plasmatice. Sulfamidele se elimina sub forma libera, iar in functie de viteza de eliminare sulfamidele pot fi impartite in 6 grupe:

1. cu eliminare ultrarapida (sulfatioureea), cu timp terapeutic util de 2-3 ore;
2. cu eliminare rapida (sulfatiazolul), cu timpul terapeutic de 4-6 ore;
3. cu eliminare medie (sulfafenazolul), care se mentine in organism 12 ore;
4. cu eliminare lenta (sulfamerazina, sulfametinul), care se elimina din organism in 24 ore;
5. cu eliminare foarte lenta (sulfametoxipirazina), cu durata de actiune in organism de 48 ore;
6. cu eliminare ultralenta (sulfadimetoxipirimidina) cu timpul terapeutic de 72 ore, dar in cazul administrarilor orale la pasari poate atinge 5 zile.

In afara de eliminarea renala, dupa administrarea orala exista si mici cantitati in fecale si alteori in lapte. Concentratiile crescute din lapte pot crea probleme pentru industria branzeturilor, intrucat opresc fermentatia.

Sulfamidele se mai pot elimina si prin oua, atat in albus, cat si in galbenus.

Dupa administrarea pe cale orala sau parenterala, sulfamidele pot fi decelate in lapte timp de 21 - 86 ore, incat trebuie respectata o perioada de carenta (de exemplu, 6 zile la sulfametin, 5 zile la sulfadimidin).

Indicatii terapeutice Sulfamidele sunt indicate intr-o serie de afectiuni precum: pneumonii, bronhopneumonii, pleurezii, peritonite, reticulite, pericardite, artrite, abcese, flegmoane, gastroenterite, endometrite, retentii plancentare, mamite, meningoencefalite precum si in unele boli infectioase ca: pasteureloza, colibaciloza, gurma, listerioza, morva si in boli parazitare (coccidioza).

Schema de tratament

Tratamentul se incepe cu doza de atac si va avea durata minima 3 zile si durata optima 5 - 7 zile, continuandu-se inca timp de 24 ore dupa disparitia semnelor clinice de boala. Tratamentul de atac se face de obicei intravenos, continuandu-se in celelalte zile cu administrarea pe alte cai ( per os, i.m.). Nivelul dozei variaza foarte mult in functie de specia de animal si de gravitatea cazului. Datorita acestui fapt nu se pot recomanda scheme rigide, astfel incat la animalele mijlocii si la tineretul animalelor mari se pot utiliza dozele initiale mai mari, iar la carnivore ( care sunt mai sensibile deoarece nu pot transforma sulfamidele prin acetilare) se administreaza doze mai mici. Dozele zilnice se fractioneaza in 2 - 4 reprize in cazul sulfamidelor cu actiune scurta si in 1 - 2 reprize in cazul sulfamidelor semiretard si retard. Unele sulfamide care sunt mai active se utilizeaza pe cale parenterala in doze mai mici. Astfel, sulfafenazolul si sulfametinul se pot utiliza in doza de 0,03 - 0,04 g/kg/zi. La pasari sunt necesare doze ceva mai mari la kilocorp decat la mamifere.

Tabelul 1

Schema de tratament la sulfamide