Notiuni de electrofiziologie neuronala - mediatorii chimici ai sinapselor

Notiuni de electrofiziologie neuronala

Celulele nervoase sunt capabile sa produca impulsuri electrochimice, necesare transmiterii de semnale de-a lungul membranei neuronale.Procesele neurobiochimice esentiale - cum ar fi comunicarea intra- si interneuronala, plasticitatea neuronala - sunt dependente de activitatea electrica a neuronului.Aceasta se desfasoara la nivelul membranei neuronale.

Caracteristicile membranei neuronale :

-dublu strat de natura lipidica;

-delimiteaza spatial intracelular de cel extracelular;

-este hidrofoba si semipermeabila (prin prezenta canalelor de ioni);

-are rolul de condensator (stocheaza temporar incarcatura electrica);

-contine o serie de structuri (molecule proteice) cu rolul essential in activitatea electrofiziologica, si anume : canale de ioni, pompe de ioni, molecule de colesterol, receptori).

Anumite molecule proteice (canalele de ioni, moleculele de transport) sunt inglobate in membrane neuronala.

Ionii implicate in producerea potentialului de actiune sunt : ionul clorid ().Acestia se afla de o parte si de alta a membranei neuronale, dar exista diferente de concentratie.Astfel, ionul de se gaseste in concentratii mai mari in spatial extracelular comparative cu cel intracellular, in vreme ce se afla in concentratii mult mai mari intracelulare.Diferenta de gradient de-a lungul membranei neuronale, precum si semipermeabilitatea acesteia determina potentialul electric transmembranar.

Canalele de ioni :

-sunt moleculele glicoproteice transmembranare, strabatute de un canal (por) inchis, in stare de repaus;

-permit (prin deschiderea porilor) trecerea aproape instantanee (fractiuni de ms) a ionilor intra si extracelulari, in functie de diferentele de gradient;

-sunt selective, permitand trecerea anumitor ioni (de exemplu.canale de ,de , de);

-sunt active (deschise) sau inactive (inchise), prin modificari ale potentialului de membrane (voltage-gated) sau prin actiunea anumitor liganzi (de exemplu,neurotransmitatorii, mesageri secunzi) (ligand-gated).

Pompele de transport :

-contribuie la restabilirea gradientelor de concentratie;

-sunt proteine intramembranare care asigura transportul rapid al anumitor ioni impotriva gradientului electrochimic (suma fortelor de difuziune ce actioneaza asupra membranei, cuprinzand gradientele de contractie, de presiune si electrice);

-necesita consumul de energie si, de aceea, sunt adenozintrifosfatazice (ATP-azice) (dependente de energia eliberata de ATP);

-pompa de pompeaza ioni de in afara celulei si ionii de in iinteriorul acesteia;

-pompa de este active decat cea de astfel incat, pentru trei ioni de pompati extracelular se duc doi ioni de .

Aceasta pierdere continua a sarcinilor positive din interiorul celulei contribuie la mentinerea incarcaturii negative din spatiu intracellular.

In momentul in care trei ioni de si doi ioni de se leaga de receptorii specifici, se produce o cantitate de energie prin activarea ATP-azei, ce va determina schimbul de ioni impotriva gradientelor electrochimice ( iese din celula, in vreme ce patrunde).

Mediatorii chimici ai sinapselor

Se admite ca excitatia neuronului detemina eliberarea unui mediator la nivelul sinapselor. Interactiunea specifica intre mediator si membrana depinde atat de natura biochimica a mediatorului, cat si de structura si starea membranei care reactioneaza, distingandu-se in afara de neurotransmitatori si neuromodulatori (substante de obicei de natura peptidica, capabile de a actiona asupra unei celule nervoase, dar care nu sunt secretate dupa mecanismul sinaptic clasic si actioneaza nespecific, influentand raspunsul polar al unei membrane excitabile) si neuromediatori ­substante (AMPc, GMPc, adenilciclaza, acidul glutamic si aspartic, TRH, encefaline,' angiotensina II, vasopresina, ocitocina, LH-RH, substanta P, neurotensina, somatostatina etc.) care participa la excitatia postsinaptica, consecutiv actiunii transmitiitorului, amplificand sau diminuand raspunsul receptorului postsinaptic.

Evenimente electrofiziologie

Potentialul de repaus al membranei este mentinut de catre gradientele de contractie si semipermeablilitatea membranei.Potentialul membranar de repaus este negative in interiorul celulei avand valori situate intre -55 si -70 mV.

In interiorul celulei, exista o serie de molecule cu sarcina negative care nu traverseaza niciodata membrane neuronala, contribuind la mentinerea incarcaturii negative intracelulare.In repaus,canalele de sunt inchise, in vreme ce canalele de sunt active.

Membrana neuronala este mai permeabila pentru decat pentru , astfel are o contributie mult mai importanta la mentinerea potentialului de repaus.Permeabilitatea (conductanta) este dependenta de densitatea canalelor deschise.

Potentialul de difuziune :

-se raporteaza la fiecare ion;

-reprezinta diferenta de potential generate de trecerea ionilor prin canale (ca urmare a diferentelor de gradient pentru fiecare ion);

-directia de curgere a fluxului de ioni este dinspre spatial in care concentratia acestora este mai mare catre cel in care concentratia ionilor respective este mai mica (fluxul de va curge din spatial intracellular catre cel extracelular, in timp ce fluxul de va curge in sens invers)

-trecerea fluxului de ioni prin canale creaza un current care schimba potentialul transmembranar;

-diferenta de concentratie determina marimea potentialului de difuziune;

-difuziunea ionilor se va produce pana cand va fi atins potentialul de echilibru, respective cand potentialul de difuziune este egal cu cel transmembranar, ceea ce inseamna ca fortele electrice si chimice care actioneaza asupra acestor ioni sunt egale si opuse, determinand oprirea difuziunii. Potentialul de actiune reprezinta schimbarea rapida a potentialului de membrane, manifestat prin depolarizare urmata de repolarizare.

Depolarizarea este consecinta a influxului de ioni pozitivi () in celula.

Procesul incepe prin depolarizare lenta, care are ca rezultat scaderea potentialului negative de la -70 la -50 mV.Acesta este pragul la care se va declansa potentialul de actiune.La potentialul de depolarizare de -55 mV (prag de declansare), se deschid instantaneu si masiv canalele de controlate electric (voltage-gated), ceea ce determina cresterea foarte mare a conductantei (permeabilitatii) membranei pentru ioni de si influxul acestora in interiorul celulei, acesta tinzand sa-si atinga potentialul de echilibru.

Astfel, depolarizarea va atinge un varf cand potentialul transmembranar va fi pozitiv (pana la +40 mV).

La atingerea unui anumit prag de depolarizare, se vor produce urmatoarele evenimente :

-inchiderea canalelor de controlat electric (voltage-gated).

-deschiderea canalelor de (voltage-gated) intr-un numar mai mare decat in perioada potentialului de repaus;

-deschiderea canalelor de (voltage-gated).

Deschiderea canalelor de este mai lenta decat a celor de , fapt important in depolarizare.

Repolarizarea :

-este determinate de cresterea conductantei membranei neuronale pentru ionii de ;

-ionii de vor intra in celula, tinzand sa restabileasca gradientele existente in potentialul de repaus.

Hiperpolarizarea :

-reprezinta cresterea potentialului negativ transmembranar fata de cel de repaus;

-este determinata de permeabilitatea crescuta a membranei neuronale pentru ionii de prin deschiderea suplimentare a unor canale de activate de .

Perioada refractara :

Eseu: Musculatura genunchiului - muschi cu actiune principala si secundara Referat: Olimpiada de Biologie - subiecte

-reprezinta intervalul in care generarea unui nou potential de actiune este imposibila;

-se datoreaza faptului ca pana la finalizarea repolarizarii, canalele de vor ramane inchise.

Propagarea potentialului de actiune :

-in timpul depolarizarii, ionii de intra in celula, in interiorul careia se vor deplasa de-a lungul axonului, spre zonele adiacente potentialului de actiune;

-acest fapt va produce o crestere a sarcinilor positive, care vor depolariza potentialul transmembranar pana la prag (-55 mV), ceea ce va genera un nou potential de actiune;

-propagarea se face in ambele sensuri.

Deschiderea canalelor de in timpul depolarizarii faciliteaza patrunderea in interiorul neuronului.Acesta are o serie de efecte esentiale in procesele neurobiochimice esentiale, si anume :

-deschiderea canalelor suplimentare de ;

-prin legarea de vezicule sinaptice, contribuie la echilibrarea neurotransmitatorilor in fanta sinaptica si, astfel, la producerea comunicarii interneuronale (care este de natura chimica).

Principiile neurotransmisiei chimice

Neuronii sunt alcatuiti din :

-corp cellular;

-axon;

-dentrite.

Ramificatiile axonului se numesc fibre axonice terminale.Ele reprezinta structuri specializate in transmiterea informatiei deoarece, la acest nivel se gasesc vezicule presinaptice incarcate cu neurotransmitatori.

Dentritele, deasemenea, contin structuri specializate numite spine dentritice, cu rol de primire a informatiei.La acest nivel, se afla receptorii care se ocupa de captarea unui anumit tip de neurotransmitatori.

Sinapsa este o structura morfofunctionala ce realizeaza legatura intre doi neuroni, prin intermediu transmisiei chimice.

Aceasta este alcatuita din :

-neuronul presinaptic;

-fanta sinaptica;

-neuronal postsynaptic.

Informatia este transferata (prin intermediul neurotransmitatorilor) de la neuronal presinaptic, via fibrele axonice terminale, catre neuronal postsynaptic, care o primeste la nivelul receptorilor aflati pe dentrite.De asemenea, exista receptori situati pe corpul celular si pe axonul terminal, care permit transmiterea informatiei la acest nivel.

Comunicarea interneuronala este de natura chimica si se face prin intermediul unor mesageri chimici (neurotransmitatori).Aceasta se efectueaza in doua moduri :

Fie la nivelul unor structuri interneuronale (numite sinapse), fie prin difuziune chimica radiala a acestor mesageri in spatiul intercelular si legarea lor de receptori specifici intalniti in raza de actiune.Acest tip de comunicare chimica se datoreaza activitatii electrice care se desfasoara in neuron.

Prin depolarizare, se deschid canalele de ioni voltage-gated.Deschiderea celor de permite patrunderea intracelular.Aceasta va determina deschiderea veziculelor presinaptice in care sunt depozitati neurotransmitatorii si eliberarea lor in fanta sinaptica.

La nivelul neuronilor presinaptic si postsinaptic, se desfasoara o serie de procese esentiale pentru neurotransmisie;prezentam in continuare cateva dintre acestea :

a) In neuronul presinaptic :

-sinteza neurotransmitatorilor;

-sinteza enzimelor;

-sinteza receptorilor pentru recaptarea (pompele de recaptare);

-sinteza veziculelor sinaptice necesare stocarii neurotransmitatorilor;

-eliberarea neurotransmitatorului in vezicule sinaptice (prin intermediul ionului de calciu);

-legarea neurotransmitatorului de autoreceptorii presinaptici care determina, in principiu, oprirea eliberarii acestuia in fanta sinaptica;

-recaptarea neurotransmitatorului, prin intermediul pompelor de recaptare, din fanta sinaptica;

-reutilizarea sau metabolizarea neurotransmitatorului.

b) In neuronul postsinaptic :

-sinteza receptorilor specializati pentru un anumit tip de neurotransmitator;

-sinteza unor molecule de semnalizare intracelulara, activitate de cuplarea neurotransmitatorului pe receptorul specific;

-sinteza neurotrofinelor (factori trofici cu rol esential in supravietuirea neuronului presinaptic);

-legarea neurotransmitatorului de receptorul specific, fie direct, fie indirect (prin intermediul proteinei G), activeaza sistemul mesagerilor secunzi generand o serie de evenimente, sunt esentiale in procesul de transductie a semnalului.

Neurotransmitatorii

Neurotransmitatorii reprezinta molecule de semnalizare extracelulara, cunoscute si sub denumirea de "prim mesager".Ei se leaga de receptorii specifici, determinand o serie de evenimente care in final ajung sa determine expresia unei gene de la nivelul AND-ului din neuronul postsinaptic.

Tipuri de neurotransmitatori :

a)      monoamine;

b)      neuropeptide;

c)      aminoacizi;

d)      gaze;

e)      factori neurotrofici;

f)       anandamida (neurotransmitatorul lipidic).

Se considera ca neurotransmitatorii cunoscuti reprezita doar o parte infima a celor existenti in sitemul nervos central.

a)      Monoaminele

Formarea acestora este esentiala, la nivelul corpului celular, prin sinteza bagajului enzimatic necesar formarii monoaminelor.Acest aparat de sinteza este transportat la nivelul fibrelor axonice terminale, unde monoaminele vor fi sintetizate aproape continuu, in functie de necesitati, si stocate in vezicule presinaptice.

Dupa eliberarea in fanta sinaptica, o parte din monoamine se va lega de receptorul postsinaptic specific, iar celalalte vor ramane in fanta sinaptica, de unde vor fi preluate de pompele de recaptare pentru a fi reutilizate, fie vor fi distruse de anumite enzime specifice.

Cele mai cunoscute monoamine sunt :

-serotonina;

-dopamina;

-epinefrina si norepinefrina;

-acetilcolina;

-histamina;

-melatonina.

Mai mult de 50 de substante sunt presupuse a fi mediatori sau neuromodulatori sinaptici:

Serotonina (5-hidroxitriptamina sau 5-HT) se gaseste la om in proportie de 90% in celulele enterocromafine ale tractului intestinal, 8 - 10% in plachetele sanguine si numai 1-2% in SNC.

In general, cantitatea de 5-HT In SNC este sub 0.5 micrograme/gram, cu unele variatii regionale, existand insa si structuri nervoase in care se gasesc cantitati mai mari de 5-HT, si anume in cortexul parietal, corpul striat, putamen, globul palid, hipocamp, nucleul amigdalian, talamus, structurile mezencefalice periapeductale, bulb, structuri pontine, hipotalamus (nucleii suprachiasmatici), formatia reticulatii si coamele laterale ale maduvei si mai ales glanda pineala (50-70 micrograme/gram). Studiul receptorilor serotoninergici a dus la identificarea a trei tipuri (M, 5-HT1 si 5-HT2 cei mai bine cunoscuti, situati postsinaptic) care sunt distribuiti intracerebral diferit. S-au descris cateva cai cu sinapse serotoninergice; una pleaca de la nucleii B1-B9 ai rafeului median, prin trunchiul cerebral rostral (grupurile B3 , B6 si B9, fiind distribuite ceva mai lateral in raport cu nucleii rafeului) si care se proiecteaza ascendent, atingand tuberculul qvadrigemen anterior, corpul geniculat lateral, sistemul limbic (hipocampul si amigdala), hipotalamusul si cortexul si de asemenea descendent la nivelul bulbului rahidian si maduvei spinarii terminandu-se in coardele anterioare si posterioare. Caile seretoninergice sunt legate de controlul somnului (blocarea sintezei de 5-HT determina insomnie), comportamentului sexual si agresivitatii si chiar de comportamentul de explorare.

Histamina exista in mari cantitati in hipofiza anterioara si posterioara, precum si. in eminenta mediana adiacenta a hipotalamusului, in alte parti ale creierului insa continutul in histamina este foarte scazut (0.1 micrograme/gram). Substanta a fost localizata in fractiunile sinaptozomale (veziculare) ale omogenatelor cerebrale, in special in acelea care contineau mici terminatii nervoase. Pana in prezent s-au adus putine dovezi care sa sugereze ca histamina ar fi un mediator sinaptic in creier, iar in aplicarea locala substanta produce variate actiuni atat excitatorii, cat si inhibitorii.

Substanta P, descoperita de Euler in anul 1930, este un polipeptid cu greutate moleculara 1.600. compus din 13 aminoacizi diferiti, a caror secventa nu a fost inca stabilita. Substanta se gaseste in cantitati apreciabile in intestin (unde ar putea fi un mediator chimic in reflexul mienteric), precum si in sistemul nervos, mai ales in hipotalamus, radacinile dorsale ale nervi lor spinali si substanta neagra .Se cunosc putine date asupra sintezei si catabolismului polipeptidului, desi tesutul cerebral contine enzime care pot realiza ambele procese. Efectele sale fiziologice si bioelectrice nu sunt bine definite, iar injectarea de substanta P modifica potentialele produse de excitatia cailor senzoriale medulare, exercitand un rol de modulator cel putin la nivel medular si hipocampic.

Prostaglandinele (pr) - derivati ai acizilor grasi, compusi din 20 de atomi de carbon, incluzand un inel ciclopenten - sunt de asemenea prezente in SNC (creier si maduva). Administrate prin microelectroforeza pe membranele celulelor nervoase Pr modifica frecventele de descarcare ale neuronilor, productand fie efecte excitatorii, fie inhibitorii. S-a dovedit ca stimularea anumitor cai aferente elibereaza Pr in creier si maduva, ceea ce sugereaza ca aceste substante ar putea participa la trasmiterea sinaptica.Plauzibila pare ipoteza potrivit careia Pr ar juca rolul unor ''modulatori' ai transmiterii sinaptice, desi nu se stie exact modalitatea concreta de realizare a acestei functii (ar putea actiona la nivelul membranei celulare a efectorilor crescand sau diminuand efectul mediatorului specific).

b) Neuropeptidele

Neuropeptidele sunt molecule proteice scurte (lanturi scurte de aminoacizi), cu rol in neurotransmisia chimica.Spre deosebire de monoamine, care se sintetizeaza cvasicontinuu la nivelul terminatiilor axonice, neuropeptidele se sintetizeaza numai in corpul celular si sunt transferate la nivelul fibrelor axonice terminale, in veziculele sinaptice, iar dupa utilizare sunt distruse enzimatic.

Precursorii neuropeptidelor sunt sintetizati la nivelul nucleului dintr-o gena pre-propeptidica;aceasta, dupa transcrierea in ARN-m, este transferata in reticulul endoplasmatic unde, sub actiunea unei enzime specifice, va fi transformata in precursorul peptidei finale.Acesta este captat intr-o vezicula sinaptica, unde o ezima de conversie il va transforma in neuropeptida;Dupa eliberarea in fanta sinaptica si actiunea asupra receptorilor specifici, aceasta din urma va fi distrusa enzimatic (Stahl, 2000).

c)      Aminoacizi

Cei mai cunoscuti aminoacizi implicati in neurotransmisia chimica sunt, acidul gama-aminobutiric (GABA) -considerat un neurotrasmitator inhibitor cu actiune rapida -si acidul glutamic (glutamatul), care este un aminoacid excitator cu actiune rapida.Ambii aminoacizi actioneaza prin legarea directa si actiune imediata (inhibitoare sau exctitatoare) asupra canalelor de ioni ligand-gated.

Alti aminoacizi :

-aspartatul, cu rol excitator;

-glicina, cu rol inhibitor.

Alte molecule cu rol de semnalizare sunt :

oxidul nitric, acidul arahidonic si factorii neurotrofici

Oxidul nitric este un gaz care traverseaza liber membrana celulei, avand rol atat de semnalizare intercelulara cat si intracelulara.Una dintre actiunile pe care le exercita este activarea guanilciclazei, cu rol in formarea guanilmonofosfatului ciclic (GMPc) din guaniltrifosfat (GTP).

GMPc determina activarea anumitor enzime (proteinkinaze dependente de GMPc) cu rol in fosforilarea unor proteine specifice.

Acidul arahidonic si, in special, derivatul acestuia, anandamida, par a avea rol de neurotransmitatori pentru receptorii canabinoizi CB din SNC.

Acestia sunt incorporati in membranele lipidice-receptori G protein-cuplati.Prin legarea de ei, anandamida activeaza mesagerul secund AMPc, precum si transportul de ioni de si .

d)      Factorii neurotrofici

Sunt familii intregi de proteine cu rol major in : diferentierea, migrarea, apoptoza si supravietuirea neuronilor (in special, a celor presinaptici).Ei contribuie la cresterea axonilor, prin stimularea cresterii conului axonic.Factorii neurotrofici au rol in formarea unor molecule de recunoastere, care directioneaza axonul catre o anumita tinta (asa-numitele semnale de atractie sau de respingere).

Fiecare dintre acesti factori are o actiune distincta.Se pare ca rolul lor de transmisie este media de glutamat.Printre cei mai cunoscuti factori neurotrofici se numara : nerve growth factor (NGF) si brain-derived neurotrophic factor (BDNF).

e)      Receptorii

Receptorii sunt molecule proteice aflate la nivelul membranei plasmatice, avand capacitatea de a se lega selectiv de o molecula specifica;Acesta are rol de semnalizare (neurotransmitator) si de a declansa, astfel, o serie de procese biologice complexe intramoleculare avand ca final expresia unei gene.

Tipuri de receptori in funcite de configuratia moleculara

1.Receptorii cuplati la canalele de ioni :

-regleaza activitatea canalelor de ioni linand gated;

-au cuplare directa;

-lantul polipeptidic care formeaza receptorul traverseaza de patru ori membrana.

-receptorii care inconjoara canalele de ioni sunt de diferite tipuri, fapt care permite activarea acestor canale de catre o paleta larga de neurotransmitatori.

Neurotransmitatorul ce se leaga de receptorul cuplat la canalul de ioni determina modificarea confirmatiei moleculei proteice care reprezinta acest canal, cu activarea sa imediata.Este o modalitate de neurotransmisie rapida, specifica pentru glutamat si GABA

2.Receptorii cuplati la proteina G

-proteina G are o afinitate specifica pentru guanozin-5-trifosfat (GTP).In acest caz, receptorii se leaga de canalale de ioni prin intermediul proteinei respective (cuplare indirecta).O alta caracteristica a acestei familii de receptori este faptul ca lantul polipeptidic traverseaza membrana de sapte ori celulara.

Proteina G are doua subunitati(a si gb), fiecare dintre acestea activand asupra unei tinte specifice (fosfataze, adenilciclaze, canale de ioni).In momentul in care neurotransmitatorul (in special, monoaminele) se cupleaza pe situsul specific al receptorului G-protein cuplat el isi schimba confirmatia si activeaza subunitatile din care este formata proteina G.Aceasta activeaza fie canalele de ioni -determinand modificarea permeabilitatii membranei pentru ionii respectivi -fie cel de-al doi-lea mesager (prin activarea unei enzime).Circa 80% dintre neurotransmitatori par sa a actiona prin intermediul receptorilor G-protein cuplati.

Caile de semnalizare G-protein cuplate sunt niste retele extrem de complexe, care transmit semnalele celulare la efactori (canalele de ioni, enzime).Un singur subtip de receptori poate fi cuplat la un numar mai mare de proteine G.

Cateva proteine G pot converge de asemenea pentru a activa sau a inactiva un singur receptor (Manzi si colab.,2001)

3.Receptorii enzime

-sunt formati dintr-un singur lant peptidic care traverseaza membrana;

-capatul extracelular reprezinta receptorul, iar cel intracelular este o enzima inactiva.Legarea neurotransmitatorului de capatul receptor determina activarea enzimei.

Sub actiunea unor medicamente, creste nivelul de monoamine in fanta sinaptica, ceea ce determina stimularea continua a receptorilor pre-si post sinaptici.Acestia vor suferi un proces adaptiv, in sensul ca procesul de sinteza a receptorilor se modifica.Aceste schimbari sunt cunoscute sub denumirea de down-regulation si up-regulation.

Down-regulation sau desensibilizarea reprezinta scaderea ratei de sinteza a moleculelor proteice care formeaza receptorii (de fapt, scaderea numarului acestora);Dimpotriva, up-regulation constituie cresterea ratei de sinteza a receptorilor, datorita blocarii lor de catre un medicament (proces responsabil, se pare, pentru deschinezia tardiva).

Autoreceptorii sunt probabil specifici unui anumit neurotransmitator, situandu-se pe neuronul presinaptic.In momentul in care neurotransmitatorul aflat in fanta sinaptica se leaga de autoreceptor, este generat un semnal de intrerupere a eliberarii acestuia in fanta sinaptica.

Agonistii, substante care stimuleaza transmiterea chimica, pot fi :

-naturali (neurotransmitatorul specific);

-medicamente.

Agonistii partiali sunt substante care stimuleaza receptorul specific intr-o masura mai mica decat agonistii (de exemplu, deschiderea partiala a canalelor de ioni).Agonistii inversi sunt substante care determina actiunea inversa celei efectuate de agonisti (de exemplu, inchiderea activa a canalelor de ioni).

Agonistii reprezinta substante care blocheaza actiunea agonistului, dar numai in prezenta acestuia din urma.

f)       Mesagerii secunzi

Prezinta un sistem complex de transmitere, format din molecule intracelulare cu rol de semnalizare, activarea prin legarea primului mesager (in special monoamine) de receptorii cuplati la proteina G.Activarea acestora (prin modificarea confirmatiei moleculare) de catre neurotransmitatorul specific care va determina activarea unor enzime.Acestea, la randul lor, vor duce la formarea moleculelor mesagerului secund, care va determina atat activarea enzimelor de fosforilare, cat si modificarea permeabilitatii membranei pentru ioni (unii dintre ei vor avea rol de al doi-lea mesager, in speta ionul ).

Cei mai cunoscuti componenti ai sistemului mesagerului secund sunt AMP ciclic, inozitoltrifosfatul si .

AMP ciclic

Subunitatea apartinand proteinei G activeaza adenilciclaza.Aceasta transforma adenoziltrifosfatul (ATP) in AMP ciclic (AMPc), determinand urmatoarele procese :

-activeaza anumite enzime de fosforilare (proteinkinaze dependente de AMPc), care sunt compuse din patru subunitati : doua catalitice si doua reglatoare.Legarea unei molecule de AMPc de fiecare unitate reglatoare activeaza unitatile catalitice.O data activate, aceastea au capacitatea de a intra in nucleul neuronului, unde vor fosforila un factor de transcriptie specific.La randul sau, acest factor de transcriptie activat va determina expresia genelor cu activare imediata.

-actioneaza asupra canalelor de ioni AMPc cuplati.

Inozitoltrifosfatul (inozitol 1,4,5-trifosfat) este un mesager secund, avand ca rol principal din reticulul endoplasmatic.O enzima specifica (fosfolipaza C) este activata via receptorii G-protein cuplati.Activarea acestei enzime catalizeaza conversia fosfatidil inozitol 4,5-bifosfatului in 2 mesageri secundar : fosfatidilinotizol 1,4,5-trifosfat (IP3) si diacilglicerol.IP3 stimuleaza mobilizarea ionilor de Ca intracelular, in timp ce diacilglicerolul activeaza proteinkinaza C.

Trifosfatul poate fi fosforilat si defosforilat, ducand la alti compusi inozitol, fosforilati sau defesforilati.De asemenea, activarea enzimelor de fosforilare modifica permeabilitatea membranei pentru fluxul de ioni, ceea ce determina atat un flux de care este un mesager secundar, cat si modificarea excitabilitatii neuronale.

Ionii de au un rol esential in neurotransmisia chimica si in introducerea procesului apoptotic.In repaus, membrana neuronala nu perminte trecerea ionilor de .In interiorul celulei, se gaseste in concentratii foarte mici, in special mitocondrii si reticulul endoplasmatic.Patrunderea intracelular se face prin canalele de Ca voltage-gated sau ligand-gated (activate de glutamat), iar eliberarea lui din depozitele intracelulare se face cu ajutorul inozitoltrifosfatului.

Rolul de mesager secund se excita prin intermediul calmodulinei.Aceasta este o proteina care, prin legarea de , sufera o modificare a confirmatiei, activand astfel enzime dependente de ea; Acestea aurol in folosirea anumitor proteine.

Factorii de transcriptie

Sunt proteine specifice care, prin legarea directa sau indirecta de AND, controleaza procesul de transcriptie a unei gene.Practic, acesti factori reprezinta ultimul mesager care va initia sau nu expresia unei gene.

Expresia genelor

AND-ul contine informatia necesara pentru sinteza proteinelor structurale si a enzimelor, precum si pentru controlul functiei celulei.Transcriptia fragmentelor de AND active (gene activate) in ARNm, care se va transcrie in proteinele specifice, va da nastere : enzimelor, receptorilor, pompelor de ioni, pompelor de recaptare, factorilor de transcriptie si proteinelor structurale necesare functionarii enzimelor postsinaptice.De asemenea genele specifice pot determina modificari structurale ale sinapselor (initierea unor sinapse noi, intarirea sau distrugerea lor).

Expresia genelor este initiata de legarea factorului de transcriptie-activat prin fosforilarea-de regiunea reglatoare a genei, la nivelul promotorului.

Promotorul reprezinta o secventa de nucleoide A si T (adenina si timina), aflate inaintea zonei in care va incepe transcriptia unei gene, determinand acel loc, precum si directia in care se va desfasura procesul respectiv.

Acest promotor numit bazal, va interactiona cu un factor de transcriptie specific (activat prin fosforilare) si va initia transcriptia prin activarea ARN-polimerazei, dar nivelul acesteia va fi scazut.Din acest motiv, alaturi de promotorul bazal, in apropiere sau la distanta, se afla elemente promotoare suplimentare specifice, cu rol de intarire a transcriptiei; Acestea vor fi la randul lor, activate de catre factori de transcriptie.Imediat dupa activarea acestor factori si legarea de regiune reglatoare a genei (promotor) este activata polimeraza ARN.Acesta la randul sau activeaza partea codificatoarea a genei care se transcrie in ARNm, determinand expresia rapida asa numitelor gene imediate c-Jun si c-Fos.Ele elaboreaza direct proteinele pe care le codifica (c-Fos si c-Jun).

Acestea formeaza un complex proteic, cunoscut sub denumirea de leucine-zipper, care actioneaza ca factor de transcriptie, determinand expresia altor gene (lente) -activata sau inhibata atat de influente externe (din mediu), cat si interne.

Transmisia neurochimica a semnalului din celula presinaptica pana la nucleul celulei postsinaptice este o cascada de procese ce poate fi rezumata astfel :

a)      neurotransmitatorul se leaga de receptorul specific G-protein cuplat;

b)      activarea acestora determina activarea unor enzime (adenilciclaza, inozitolfosfatazele, guanilciclaza), care vor genera mesageri secunzi;

c)      acestia din urma determina activarea proteinkinazelor;

d)      in continuare, proteinkinazele vor fosforila proteine specifice (receptor, proteina G, proteine efectuare, canale de ioni, alte enzime, factori de transcriptie);

e)      fosforilarea proteinelo determina modificari in functiile acestora;

f)       factori de transcriptie, prin legare de AND, determina transcrierea genelor pe ARN-m, cu activarea ARN-polimerazei.

Tinta tuturor mecanismelor care transmit informatia de la nivelul AND-ului celulei presinaptice este, practic, reglarea expresiei genelor din AND-ul nucleului celulei postsinaptice.